Ngày 20 tháng 10 năm 1968, tại Skorpios, một hòn đảo thuộc quyền sở hữu của Onassis gần bờ biển Hi Lạp, Jacqueline kết hôn với Aristotle Onassis, nhà tài phiệt tàu thuyền người Hi Lạp. Từ lúc em trai của chồng bà, Robert F. Kennedy, bị ám sát ba tháng trước đó, Jacqueline tin rằng gia đình bà đang ở trong tầm ngắm của kẻ thù, vì vậy bà và các con cần phải rời khỏi Hoa Kỳ. Như vậy, hôn nhân với Onassis được xem là một lối thoát: Onassis có đủ tiền và quyền lực để cung ứng sự bảo vệ mà bà đang cần, trong khi bà có thể cho ông uy tín xã hội mà ông đang khao khát. Dù Onassis sống hòa thuận với Caroline và John, Jr. (chính con trai của Onassis, Alexander, đã giới thiệu John thử lái máy bay và, sau này, cả hai đều chết vì tai nạn máy bay), Jacqueline không thể hòa hợp với con gái của chồng, Christina Onassis. Phần lớn thời gian của bà được dùng cho du lịch và mua sắm. Ngày 15 tháng 3 năm 1975, đang trong giai đoạn đầu tiến hành thủ tục ly hôn, Onassis qua đời để lại cho người vợ một phần thừa kế kếch xù.